mRNA - BioNTech, Moderna, Curevac und Co

  • Im Economist gibt es einen interessanten Artikel zur Impfstoffproduktion.


    Lt. dem Artikel dauert der Anlaufeiner klassischen Impfstoffproduktion mit "Bioreaktoren" ungefähr 6-9 Monate um dann die notwendigen modifizierten Viruszellen zu produzieren. Das scheint eine recht sensitive Angelegenheit zu sein und die erzielten Mengen können um den Faktor 3 variieren ohne dass jemand wirklich weiß warum, was u.a. die Verzögerungen bei AZ erklärt.


    Für eine Anpassung an eine Mutation braucht man daher mind. wieder die 6-9 Monate um eine neue "Kolonie" heranzuzüchten mit entsprechender Ungewissheit was die erzielbaren Mengen angeht.


    Die mRNA Produktion hingegen scheint sehr viel einfacher zu sein wenn man weiß wie, da man ja sehr viel mehr "chemisch" arbeitet.


    Interessanterweise hat die FDA auch schon ein vereinfachtes Genehmigungsverfahren für angepasste mRNA Impfstoffe eingeführt.

  • Das eigentliche Syntheseverfahren bei mRNA-Impfstoffen ist immer gleich. Es handelt sich nicht, wie ich ursprünglich dachte, um eine chemische Synthese, sondern man arbeitet mit in vitro-Transkription. Das bedeutet, man produziert zunächst eine DNA, die für die gewünschte Sequenz codiert, und lässt diese dann in vitro von Enzymen, sogenannten DNA-abhängigen RNA-Polymerasen, ablesen, die dann die RNA-Sequenz erzeugen. Im Labor würde ich das im 50 Mikroliter-Maßstab machen, aber offenbar haben BioNTech, Moderna & Co. das erfolgreich hochskaliert. Für den Impfstoff muss man anschließend noch die produzierte RNA von DNA, Enzymen usw. abtrennen.

    Wenn man jetzt eine modifizierte mRNA benötigt, bei der meinetwegen zwei Aminosäuren fehlen oder ausgetauscht sind, muss man also zunächst modifizierte DNA herstellen. Das dauert im Labormaßstab etwa eine Woche. Dann muss man von der wenigen modifizierten DNA, die man ursprünglich erhalten hat, ganz viel herstellen. Das überlässt man Bakterien. Die entsprechenden Prozesse sind gut etabliert; das könnte aber erklären, warum Qiagen momentan keine DNA-Aufreinigungskits liefern kann (ich vermute, die landen alle bei den Impfstoffherstellern; Qiagen hat auch Lieferschwierigkeiten bei einem lipidbasierten Transfektionsreagens namens Effectene, das wir immer gern benutzt haben, weswegen wir jetzt auf andere Reagentien umsteigen; ähnlich wird es vermutlich bei den Aufreinigungskits laufen). Der Herstellungsprozess der mRNA selbst ist unverändert, nur dass man mit einer anderen DNA anfängt.

    "The only function of economic forecasting is to make astrology look respectable." - John Kenneth Galbraith

  • Gibt es eigentlich Punkte die klar gegen mRNA als Technologie sprechen ?

    Ich habe dazu mal etwas im Netz gestöbert und ich würde das Folgende jetzt nicht als "Punkt, der klar gegen mRNA" spricht bezeichnen, aber ich denke, es ist zumindest ein Aspekt, den man im Auge haben sollte:


    Eine potentielle Schwachstelle der mRNA-Impfstoffe könnten die verwendeten Lipid-Nanopartikel sein. Sowohl BioNTech/Pfizer als auch Moderna (Edit: CureVac ebenso) setzen bei ihren Impfstoffen zur Stabilisierung u.a. auf Nanolipide, welche auf (dem ansonsten völlig harmlosen) Polyethylenglykol (kurz: PEG) basieren.


    Allerdings sind auch dies für das Immunsystem Fremdstoffe, denen es offenbar misstrauisch gegenübersteht und so könnte eine Bildung von Antikörpern gegen ebendiese Nanopartikel - vor allem bei wiederholter Anwendung - möglicherweise (ich formuliere bewusst vorsichtig) zu vermehrten allergischen Reaktionen und/oder zu verminderter Wirksamkeit führen.


    In diesem Artikel von 2019 heißt es dazu (Hervorhebungen von mir):

    Zitat

    A commonly held view is that nanocarriers conjugated to polyethylene glycol (PEG) are non-immunogenic. However, many studies have reported that unexpected immune responses have occurred against PEG-conjugated nanocarriers. One unanticipated response is the rapid clearance of PEGylated nanocarriers upon repeat administration, called the accelerated blood clearance (ABC) phenomenon. ABC involves the production of antibodies toward nanocarrier components, including PEG, which reduces the safety and effectiveness of encapsulated therapeutic agents.


    Das Paul-Ehrlich-Institut (Quelle) schreibt in Bezug auf den BioNTech-Impfstoff zu diesem Thema:

    Zitat

    In summary, the lipid nanoparticles contained in the vaccine, and, in particular, the PEG contained in the vaccine, could be considered as agents triggering hypersensitivity reactions. From the patho-mechanical point of view, potentially pre-existing anti-PEG-IgM and/or IgG (theoretically: IgE also possible) in vaccinees could also be present (sensitisation could occur e.g. by cosmetics) [...], or even be caused by the first vaccination itself. Alternatively, the hypersensitivity reaction is non-specifically (non-immunoglobulin mediated) caused [...] by lipid particles. Predictive test methods, which could point to or rule out the occurrence of a (pseudo) allergic intolerability reaction in connection with a COVID-19 vaccination, are not available.


    Für Personen mit einer bereits bestehenden (u.a. PEG-)Allergie oder solchen, die nach der ersten Dosis allergische Reaktionen aufweisen, sieht das Paul-Ehrlich-Institut den Impfstoff als kontraindiziert an:

    Zitat

    However, a previously known allergy to the substances contained in the vaccine (e. g. PEG) presents a contraindication, as well as a reaction to the first dose of the COVID-19 vaccine, which presents a contraindication for administering the second dose.


    Das "Problem" könnte also weniger die (leider sehr instabile) mRNA an sich sein, sondern vielleicht eher die (stabilisierende) Verpackung drumherum. Das erinnert ein bisschen an die Vektor-Impfstoffe mit ihrem Problem der vektor-spezifischen Immunität, wenngleich die Auswirkungen hier bei weitem nicht so gravierend zu sein scheinen.


    Ob und wie sich unerwünschte Immunreaktionen gegen die in den mRNA-Impfstoffen verwendeten Lipid-Nanopartikel auf die Sicherheit und Wirksamkeit der Impfungen (und besonders auf die von evtl. nötigen Folgeimpfungen) auswirken und wie die dabei ggf. auftretenden Probleme gelöst oder umgangen werden können, das könnte eine der entscheidenden Fragen sein, die über den dauerhaften Erfolg der mRNA-Impfstoffe mitbestimmen...

    "Es ist leichter, einen Atomkern zu spalten als ein Vorurteil." - Albert Einstein -

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  • #Vanilla.


    vielen Dank, das ist wirklich hochinteressant.


    Ja, ich denke dass es durchaus ein Risiko gibt dass es sogar irgendwelche langfristigen Nebenwirkungen gibt. Es heisst ja immer so schön bei Medikamenten: Keine Wirkung ohne Nebenwirkung.


    Der einzige "Vorteil" ist, dass man das jetzt bei hundert millionenfacher Anwendung relativ bald sehen wird.


    Eine andere Frage ist, ob BioNTech und Co. nur eine einzige Methode haben den Wirkstoff zu umhüllen. Es scheint ja zumindest 2 Varianten zu geben, nämlcih die eine die -70 Grad braucht und dann eine die auch bei normaler Kühlschranktemperatur stabil bleibt.


    MMI

  • Damals gehört: die allergischen Reaktionen von einigen stark allergisch reagierenden Personen wurden auf das PEG zurückgeführt.

    Wenn es bei dieser Größenordnung bleibt, ist das Risiko sehr gering.

    “Investment is most intelligent when it is most businesslike.” -Benjamin Graham

  • Eine andere Frage ist, ob BioNTech und Co. nur eine einzige Methode haben den Wirkstoff zu umhüllen. Es scheint ja zumindest 2 Varianten zu geben, nämlcih die eine die -70 Grad braucht und dann eine die auch bei normaler Kühlschranktemperatur stabil bleibt.

    Je länger ich zu diesem Thema recherchiere, desto komplizierter (und faszinierender!) wird es.


    Die Lipid-Nanopartikel sind nur eine Möglichkeit von vielen, die mRNA an ihr Ziel zu bringen. Aktuell scheint es jedoch die erfolgversprechendste Variante zu sein. Dabei hat allerdings jeder Impfstoff-Hersteller seine eigene Technologie und bei Moderna gab es diesbezüglich auch bereits die ersten Patentstreitigkeiten.


    Ich muss zugeben, dass ich die Bedeutung der Lipid-Nanopartikel (nennen wir sie LNPs) anfänglich gehörig unterschätzt habe. Im Zahlen & Fakten - Thread schrieb ich kürzlich noch, die mRNA-Impfstoffe seien "die genetische Bauanleitung [...] für ein bestimmtes Virusprotein, verpackt in Lipid-Nanopartikel". Das stimmt auch, aber es erweckt ein wenig den Eindruck, als seien diese LNPs nur so eine Art "dummer Pappkarton" für die darin verstaute RNA.


    Das wird ihnen jedoch nicht gerecht. Abgesehen von den durch sie möglicherweise verursachten Problemen (s.o.) erfüllen sie gleich mehrere Aufgaben, die für die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Impfstoffe (mit)entscheidend sind:

    • Stabilisierung der mRNA und Schutz vor verfrühtem (enzymatischem) Abbau
    • Ermöglichung bzw. Erleichterung der Aufnahme der mRNA in die Zellen
    • Ggf. gezielte Steuerung der Aufnahme in bestimmte gewünschte Zelltypen


    Die LNPs scheinen (zumindest aktuell) auch der limitierende Faktor bei der großtechnischen Produktion der Impfstoffe zu sein. Nicht die mRNA als solche und auch nicht die einzelnen Lipide, sondern die gezielte Kombination der mRNA mit verschiedenen Lipiden zu genau definierten LNPs könnte das Hindernis sein, denn das ist nicht gerade trivial und wohl auch nicht so leicht zu automatisieren.


    Ich habe noch einen sehr ausführlichen Artikel mit vielen Hintergrund-Infos zu den Impfstoffen von BioNTech/Pfizer und Moderna gefunden. Neben der DNA-/mRNA-Synthese (von cktest oben bereits angesprochen), den Lipiden, weiteren Inhaltsstoffen und den einzelnen Schritten bis zum fertigen Impfstoff beleuchtet der Artikel auch die Lieferketten, Logistik, Kühlung und vieles andere mehr. Dabei wird auch so ziemlich jedes Unternehmen erwähnt, das in diesen Prozess irgendwie involviert ist bzw. sein könnte:


    Außenperspektive: Die Lieferkette der COVID-19-Impfungen von Pfizer-BioNTech und Moderna

    "Es ist leichter, einen Atomkern zu spalten als ein Vorurteil." - Albert Einstein -

  • Highlight für mich die Aussage das Moderna Chefs, dass man das Immunsystem noch immer nicht wirklich versteht ;-)

    Eine schöne und ehrliche Aussage.


    Das macht (für mich) aber auch die Faszination an Wissenschaft und Forschung aus. Sie sind stets aufregend und spannend, ganz egal auf welchem Gebiet. Es wird nie langweilig:


    Je mehr wir wissen, desto mehr erkennen wir, was wir alles (noch) nicht wissen. Mit jeder Antwort können und werden wir neue Fragen stellen. Manchmal bekommen wir die Antworten recht schnell, manchmal dauert es aber auch Jahrzehnte oder Jahrhunderte. Und dann gibt es noch die (gar nicht so seltenen) Momente, in denen uns die Natur ganz unverhofft ein paar Antworten vor die Füße wirft, ohne dass wir überhaupt die passenden Fragen dazu gestellt hätten. Das sind die berühmten überraschenden Entdeckungen...


    Ich denke, das ist vielleicht ein guter Augenblick, wieder einmal (monopole hat es zuvor bereits getan) einen der bedeutendsten (deutschen) Mathematiker des 19./20. Jahrhunderts, David Hilbert, zu zitieren:


    Für uns gibt es kein Ignorabimus* und meiner Meinung nach auch für die Naturwissenschaft überhaupt nicht. Statt des törichten Ignorabimus heiße im Gegenteil unsere Losung: Wir müssen wissen, wir werden wissen.


    * Ignorabimus: von Ignoramus et ignorabimus (lat. „Wir wissen es nicht und wir werden es niemals wissen“), ein Ausspruch des Physiologen Emil Heinrich Du Bois-Reymond, der als Ausdruck der Skepsis gegenüber den Erklärungsansprüchen der Naturwissenschaften bekannt geworden ist

    "Es ist leichter, einen Atomkern zu spalten als ein Vorurteil." - Albert Einstein -

  • Wir wissen es nicht und wir werden es niemals wissen“

    Für uns gibt es kein Ignorabimu

    Gibt es Gott?


    Radio Eriwan: Im Prinzip (so grob gerundet 99,xy%) bin ich ja deiner Meinung. Nur gibt es Ausnahmen.

  • Gibt es Gott?

    Auf eine einfache Frage eine einfache Antwort: Ich weiß es nicht.


    Doch ich weiß ebenso wenig, ob ich es nicht eines Tages wissen werde.


    Nur gibt es Ausnahmen.

    In der Tat, die gibt es. Das habe ich auch nicht bestritten. Aufgrund solcher Ausnahmen hat sich das Hilbertprogramm letztlich als undurchführbar erwiesen.


    Es macht im übrigen einen Unterschied, ob ich eine Antwort nicht kenne oder ob ich von vornherein ganz genau weiß, dass ich die Antwort gar nicht kennen kann.

    "Es ist leichter, einen Atomkern zu spalten als ein Vorurteil." - Albert Einstein -

  • Keine Ahnung was das ausmacht, aber die Lipide zur Ummantelung kommen wohl v.a. von der Merck KgaA:


    https://www.finanzen.net/nachr…meinsame-richtung-9778098


    Hey,


    und auch von Evonik, hab ich heut morgen erst zufällig gesehen:


    https://www.chemanager-online.…artnerschaft-mit-biontech


    https://www.cash.ch/news/top-n…pfstoff-beliefern-1712212


    https://www.reuters.com/articl…-19-vaccine-idUSL8N2KH3HP

    When a management with a reputation for brilliance tackles a business with a reputation for bad economics, it is the reputation of the business that remains intact.


    W. B.


    Investment is most intelligent when it is most businesslike.


    B. G.

  • An dieser Stelle muss ich auf das Gödelsche Unvollständigkeitstheorem hinweisen.


    Das sagt (grob vereinfacht): Es gibt in jedem System Aussagen die innerhalb des Systems nicht bewiesen werden können.


    Wir wissen also schon dass es innerhalb unserer Spähre Dinge geben wird die wir niemals wissen können ;-)

    Wir wissen aber nicht welche das sind.
    Ob da nun Gott dazu gehört? K.A.


    Ansonsten natürlich voll deiner Meinung dass Wissenschaft richtig Freude macht, vanilla, weißt du ja eh :-)


    Edit:

    Interessant. Habs grad gegoogelt, exakt das genannte Unvollständigkeitstheorem hat damals Hilberts Idee zu Fall gebracht.

    "Nicht Völker führen Kriege gegeneinander, sondern Regierungen führen Kriege gegeneinander"

    "If you act out of fear, anger, despair or suspicion - this will ruin everything." - Thich Nhat Hanh


  • Hast auch den guten alten Gödel-Escher-Bach im Schrank stehen, oder ;-)

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  • Nee, leider nicht, dafür aber jede Menge Bücher, die zum Teil schon seit Jahren darauf warten, endlich mal gelesen zu werden... :|

    Solltest du auf die Liste setzen.


    Eines der besten Bücher über Mathematik die ich kenn.

    Übrigen auch für die Nichtmathemtiker hier geeignet, sind keine Formeln drin oder so, es geht eher darum wie Mathematik und Philosophie verflochten sind und die Welt durchdringen. Ist anspruchsvoll aber sehr unterhaltsam geschrieben.

    Absolute Empfehung von meiner Seite.


    https://www.amazon.de/G%C3%B6d…el+esc%2Caps%2C233&sr=8-2


    (Hätte ich damals mal die gebundene Version gekauft, die geht heute für 1271 EUR weg :-) )

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  • An dieser Stelle muss ich auf das Gödelsche Unvollständigkeitstheorem hinweisen.


    Das sagt (grob vereinfacht): Es gibt in jedem System Aussagen die innerhalb des Systems nicht bewiesen werden können.


    Wir wissen also schon dass es innerhalb unserer Sphäre Dinge geben wird die wir niemals wissen können ;-)

    Wir wissen aber nicht welche das sind.
    Ob da nun Gott dazu gehört? K.A.

    Kannte ich noch nicht. Wieder was gelernt.


    Doch ich weiß ebenso wenig, ob ich es nicht eines Tages wissen werde.

    Wirst Du Kant zufolge nicht. Kant sagt in etwa, dass man in einem System nicht Dinge beweisen kann, die ausserhalb des Systems liegen. Gott liegt ausserhalb. Kurz skizziert hier.

  • Hätte ich damals mal die gebundene Version gekauft, die geht heute für 1271 EUR weg

    Gräm dich nicht. Das ist nur ein gewünschter Fantasiepreis. Der Marktpreis liegt irgendwo zw. 0 und 25.-.

    z.B. Originalauflage wie neu, unverhandelt für 25.-. Aber praktisch keine Nachfrage (erster Aufruf seit 06.02.21)